化合物
本発明は、式(I)の化合物を提供し、ここで、R1、R2、R3、R4、Hetおよびmは明細書中と同様に定義される。本発明の化合物は、ケモカインCCR5受容体の活性の変調剤、特にはアンタゴニストである。
【化1】
【化1】
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体:
【化1】
[式中、
R1は、COR5、CO2R5、CONR6R7であり、
R2は、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシであり、
R3は、C1〜4アルキルであり、
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり、
R5は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜2アルキル(前記アルキルおよびシクロアルキルは、0から3個のハロゲン原子により置換されている)または1個のOもしくは1個のS原子を含有し、S原子が存在する場合、0から2個のオキソ基で置換されている4員から7員飽和複素環であり、
R6は、C1〜6アルキルであり、
R7は、HまたはC1〜6アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
HETは、
(i)C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルにより置換されていてもよい、O、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5員単環式芳香族複素環または
(ii)式:
【化2】
のテトラヒドロイミダゾピリジン
(式中、
R8は、0から3個のフッ素原子により置換されているメチルまたはエチルであり、
XおよびYは、XおよびYの一方がCH2であり、他方がNR9であるように、CH2およびNR9から選択され、
R9は、COR6、CO2R6、CONR6R7である)であるが、ただし、
(i)R1がCO2R5である場合、R5は、第3級アルキル基ではなく、
(ii)HETは、1,2,4−トリアゾールまたは1,3,4−トリアゾールではない]。
【請求項2】
前記単環式芳香族Hetが、次の部分から選択される、請求項1に記載の化合物:
【化3】
[式中、R10および各R11は独立に、H、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される]。
【請求項3】
R10が、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシまたはC1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルであり、R11がHである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R10がC1〜4アルキルである、請求項2または3に記載の化合物。
【請求項5】
HETがテトラヒドロイミダゾピリジンであり、式(IA)となる、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体:
【化4】
[式中、R1からR4は請求項1においてと同様に定義され、R8は0から3個のフッ素原子により置換されているメチルまたはエチルであり、XおよびYは、XおよびYの一方がCH2であり、他方がNR9であるように、CH2およびNR9から選択され、R9は、COR6、CO2R6またはCONR6R7であり、R6およびR7は請求項1においてと同様に定義される]。
【請求項6】
R8がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
R9がCOR6またはCO2R6である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
R6がメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
R5の前記飽和複素環が1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピランである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
R1がCOR5またはCO2R5である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
R1がCOR5またはCO2R5であり、R5がC1〜4アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルが0から2個のフルオロ原子により置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
R2がハロゲンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
mが0または1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
R3がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
R4がHである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
R1がCOR5、CO2R5であり、ここで、R5はC1〜4アルキルであり、mが0または1であり、R2がハロゲンであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R8がメチルであり、R9がCOR6またはCO2R6であり、ここで、R6はC1〜4アルキルである、請求項5または請求項5に従属する請求項に記載の化合物。
【請求項17】
N−{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}ブタンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
3−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
2−メチル−1−{1−[(3S)−1−メチル−3−フェニル−3−(プロピオニルアミノ)プロピル]ピペリジン−4−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;および
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項18】
前記請求項のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と共に、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項19】
1種または複数の追加的治療薬を含む請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項20】
医薬品として使用するための請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項21】
CCR5受容体の変調が関与している障害の治療で使用するための、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項17または18に記載の医薬組成物。
【請求項22】
HIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患、肝臓線維症または疼痛の治療で使用するための、請求項1から17の一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物。
【請求項23】
CCR5受容体の変調が関与している障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物の使用。
【請求項24】
前記障害がHIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患または疼痛である、請求項23に記載の使用。
【請求項25】
CCR5受容体の変調が関与している障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
【請求項26】
前記障害がHIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患または疼痛である、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を調製する方法であって、
(a)式Vの化合物:
【化5】
をR1X(式中、Xは脱離基である)と反応させるステップ、または
(b)式(VI)の化合物を式(IV)の化合物:
【化6】
と反応させるステップ、および
任意選択で、ステップ(a)またはステップ(b)で得られた化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体に変換するステップを含む方法
[式中、R1、R2、R3、R4、mおよびHETは請求項1においてと同様に定義される]。
【請求項28】
式(V)の化合物を調製する方法であって、式(II)の化合物:
【化7】
[式中、R2、R3、R4、mおよびHETは請求項1においてと同様に定義され、PG1は窒素保護基である]
を脱保護するステップを含む方法。
【請求項29】
式:
【化8】
の化合物:
[式中、R2、R3、R4、mおよびHETは請求項1においてと同様に定義され、PG1は窒素保護基である]。
【請求項1】
式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体:
【化1】
[式中、
R1は、COR5、CO2R5、CONR6R7であり、
R2は、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシであり、
R3は、C1〜4アルキルであり、
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり、
R5は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜2アルキル(前記アルキルおよびシクロアルキルは、0から3個のハロゲン原子により置換されている)または1個のOもしくは1個のS原子を含有し、S原子が存在する場合、0から2個のオキソ基で置換されている4員から7員飽和複素環であり、
R6は、C1〜6アルキルであり、
R7は、HまたはC1〜6アルキルであり、
mは、0、1または2であり、
nは、1または2であり、
HETは、
(i)C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルにより置換されていてもよい、O、SおよびNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5員単環式芳香族複素環または
(ii)式:
【化2】
のテトラヒドロイミダゾピリジン
(式中、
R8は、0から3個のフッ素原子により置換されているメチルまたはエチルであり、
XおよびYは、XおよびYの一方がCH2であり、他方がNR9であるように、CH2およびNR9から選択され、
R9は、COR6、CO2R6、CONR6R7である)であるが、ただし、
(i)R1がCO2R5である場合、R5は、第3級アルキル基ではなく、
(ii)HETは、1,2,4−トリアゾールまたは1,3,4−トリアゾールではない]。
【請求項2】
前記単環式芳香族Hetが、次の部分から選択される、請求項1に記載の化合物:
【化3】
[式中、R10および各R11は独立に、H、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシおよびC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルから選択される]。
【請求項3】
R10が、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4アルキルオキシまたはC1〜4アルキルオキシ−C1〜4アルキルであり、R11がHである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R10がC1〜4アルキルである、請求項2または3に記載の化合物。
【請求項5】
HETがテトラヒドロイミダゾピリジンであり、式(IA)となる、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体:
【化4】
[式中、R1からR4は請求項1においてと同様に定義され、R8は0から3個のフッ素原子により置換されているメチルまたはエチルであり、XおよびYは、XおよびYの一方がCH2であり、他方がNR9であるように、CH2およびNR9から選択され、R9は、COR6、CO2R6またはCONR6R7であり、R6およびR7は請求項1においてと同様に定義される]。
【請求項6】
R8がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
R9がCOR6またはCO2R6である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
R6がメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
R5の前記飽和複素環が1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオピランまたはテトラヒドロピランである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
R1がCOR5またはCO2R5である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
R1がCOR5またはCO2R5であり、R5がC1〜4アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルが0から2個のフルオロ原子により置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
R2がハロゲンである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
mが0または1である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
R3がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
R4がHである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
R1がCOR5、CO2R5であり、ここで、R5はC1〜4アルキルであり、mが0または1であり、R2がハロゲンであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R8がメチルであり、R9がCOR6またはCO2R6であり、ここで、R6はC1〜4アルキルである、請求項5または請求項5に従属する請求項に記載の化合物。
【請求項17】
N−{(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−フェニルブチル}ブタンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
3−{1−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)−1−メチルプロピル]ピペリジン−4−イル}−2−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル;
2−メチル−1−{1−[(3S)−1−メチル−3−フェニル−3−(プロピオニルアミノ)プロピル]ピペリジン−4−イル}−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル;
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]−2−メチルプロパンアミド;および
N−[(1S)−3−[4−(5−アセチル−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1−(3−フルオロフェニル)ブチル]プロパンアミド;
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項18】
前記請求項のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体と共に、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項19】
1種または複数の追加的治療薬を含む請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項20】
医薬品として使用するための請求項1から17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項21】
CCR5受容体の変調が関与している障害の治療で使用するための、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項17または18に記載の医薬組成物。
【請求項22】
HIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患、肝臓線維症または疼痛の治療で使用するための、請求項1から17の一項に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物。
【請求項23】
CCR5受容体の変調が関与している障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物の使用。
【請求項24】
前記障害がHIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患または疼痛である、請求項23に記載の使用。
【請求項25】
CCR5受容体の変調が関与している障害を治療する方法であって、その必要のある患者に、請求項1から17に記載の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体または請求項18または19に記載の医薬組成物を治療有効量で投与することを含む方法。
【請求項26】
前記障害がHIV、HIVに遺伝的に関連しているレトロウイルス感染、AIDS、炎症性疾患、自己免疫疾患または疼痛である、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
請求項1に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を調製する方法であって、
(a)式Vの化合物:
【化5】
をR1X(式中、Xは脱離基である)と反応させるステップ、または
(b)式(VI)の化合物を式(IV)の化合物:
【化6】
と反応させるステップ、および
任意選択で、ステップ(a)またはステップ(b)で得られた化合物を薬学的に許容できるその塩、溶媒和物または誘導体に変換するステップを含む方法
[式中、R1、R2、R3、R4、mおよびHETは請求項1においてと同様に定義される]。
【請求項28】
式(V)の化合物を調製する方法であって、式(II)の化合物:
【化7】
[式中、R2、R3、R4、mおよびHETは請求項1においてと同様に定義され、PG1は窒素保護基である]
を脱保護するステップを含む方法。
【請求項29】
式:
【化8】
の化合物:
[式中、R2、R3、R4、mおよびHETは請求項1においてと同様に定義され、PG1は窒素保護基である]。
【公表番号】特表2009−518384(P2009−518384A)
【公表日】平成21年5月7日(2009.5.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−543933(P2008−543933)
【出願日】平成18年11月27日(2006.11.27)
【国際出願番号】PCT/IB2006/003480
【国際公開番号】WO2007/066201
【国際公開日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【出願人】(597014501)ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Pfizer Limited
【住所又は居所原語表記】Ramsgate Road, Sandwich, Kent, England
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年5月7日(2009.5.7)
【国際特許分類】
【出願日】平成18年11月27日(2006.11.27)
【国際出願番号】PCT/IB2006/003480
【国際公開番号】WO2007/066201
【国際公開日】平成19年6月14日(2007.6.14)
【出願人】(597014501)ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Pfizer Limited
【住所又は居所原語表記】Ramsgate Road, Sandwich, Kent, England
【Fターム(参考)】
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